Po otrzymaniu listów kaperskich od królowej Elżbiety I, odbył w latach 1570-72 trzy wyprawy do Ameryki Środkowej. Był on pierwszym brytyjskim żeglarzem, który opłynął świat dookoła. W 1577 roku królowa Elżbieta I wyznaczyła go dowódcą wyprawy na południowy Pacyfik przez Amerykę Południową. Najpierw żeglował wzdłuż wybrzeży Afryki, następnie przemierzył Ocean Atlantycki i wiosną 1578 roku dotarł do Brazylii. Dalej udał się na południe wzdłuż brzegów Ameryki Południowej. Drake odkrył przejście oddzielające Ziemię Ognistą (najdalej na południe wysunięty punkt Ameryki Południowej) od Antarktydy, które dzisiaj nosi nazwę Cieśniny Drake'a.

W powrotnej drodze do Anglii jego statek "Golden Hind" ("Złota łania") popłynął Pacyfikiem wzdłuż wybrzeża Ameryki Południowej i Północnej, następnie przeciął Pacyfik, dopływając do Wysp Korzennych, po czym, okrążywszy wokół Przylądek Dobrej Nadziei, wrócił do kraju. W nagrodę za przywiezione hiszpańskie złoto królowa Elżbieta nadała mu tytuł szlachecki.

W późniejszej swojej karierze Drake wsławił się dwoma słynnymi atakami na Wielką Armadę - flotę hiszpańską. W trakcie pierwszego z nich znaczna jej część uległa zniszczeniu jeszcze w porcie w Kadyksie. W 1588 roku Drake odegrał główną rolę podczas obrony przed Armadą w kanale La Manche, gdy marynarka angielska skierowała ku wrogiej flotylli okręty zapalające. Zmarł w 1596 roku podczas wyprawy przeciw koloniom hiszpańskim w Ameryce.